Использование барокамеры для лечения болезни Крона

(по материалам оригинального исследования:
Li Y, Sun R, Lai C, Liu K, Yang H, Peng Z, Xu D, Huang F, Tang K, Peng Y & Liu X.
«Hyperbaric oxygen therapy ameliorates intestinal and systematic inflammation by modulating dysbiosis of the gut microbiota in Crohn’s disease.»
Journal of Translational Medicine, 22, 518 (2024). DOI и ссылка на статью:  https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-024-05317-1

Краткое описание исследования

Авторы изучали, как гипербарическая оксигенотерапия (Hyperbaric Oxygen Therapy, HBOT, барокамера) влияет на воспалительные процессы при болезни Крона и микробиоту кишечника.

Болезнь Крона (Crohn’s disease, CD) — это хроническое воспалительное заболевание кишечника, которое тяжело поддаётся лечению и часто требует новых терапевтических подходов.

Главным вопросом исследования стало: сможет ли дополнительное применение гипербарической оксигенотерапии улучшить состояние пациентов с болезнью Крона за счёт изменения состава кишечной микрофлоры и снижения воспаления?

Основные результаты сенасов барокамеры

• После прохождения курса HBOT у пациентов снизились показатели C-реактивного белка (CRP), а также снизился индекс активности болезни Крона (CDAI).
• Возросло разнообразие микробиоты кишечника: уменьшилась относительная численность рода Escherichia и увеличилось количество Bifidobacterium и некоторых других полезных бактерий.
• В эксперименте на мышах, которым пересаживали микробиоту от пациентов до и после сеансов барокамеры, у группы с «после-HBOT» выраженность колита и уровень CRP были заметно ниже, чем у группы «до-HBOT».
• HBOT показала хороший профиль безопасности и была хорошо перенесена пациентами.
• Применение оксигенации в сочетании с биологическим препаратом устекинумабом (ustekinumab) продемонстрировало тенденцию к более быстрому и выраженному клиническому ответу на 4-й неделе терапии.

Авторы также выдвигают гипотезу, что одно из возможных объяснений положительного эффекта HBOT кроется в подавлении воспалительного каскада через ослабление синтеза COX2 и последующего снижения уровней простагландина E2 (PGE2).

Важность проблемы

Болезнь Крона (Crohn’s disease, CD) — это хроническое и рецидивирующее воспалительное заболевание, затрагивающее в основном желудочно-кишечный тракт и отличающееся прогрессирующим течением [1].

Точные причины болезни Крона до сих пор не до конца понятны, однако доказано, что в её развитии важную роль играет дисбиоз кишечника, то есть нарушение состава и функций микробных сообществ [3–5].

Многие пациенты нуждаются в альтернативных методах лечения, поскольку стандартные схемы (кортикостероиды, иммуносупрессоры, биологические препараты) нередко оказываются недостаточно эффективными либо вызывают побочные эффекты.

Применение барокамеры в качестве дополнительной терапии может стало новым направлением комплексного лечения

Что такое гипербарическая оксигенотерапия (барокамера)?

Гипербарическая оксигенотерапия — это метод, при котором пациент дышит  кислородом в барокамере, где давление выше атмосферного.

Длительность сеанса, частота и общее количество процедур зависят от конкретной схемы лечения [9, 10]. Считается, что при таком подходе:

• Ткани организма лучше насыщаются кислородом.
• Активируются некоторые механизмы, помогающие снизить воспаление и способствующие заживлению (особенно в условиях ишемии, свищей или нарушенной микроциркуляции).
• У части пациентов может изменяться и среда в кишечнике, что влияет на состав микрофлоры [8, 11, 12].

HBOT традиционно использовалась для заживления ран, лечения декомпрессионной болезни и некоторых инфекций [9].

В последнее время накопилось несколько сообщений о положительном влиянии оксигенации на язвенный колит и болезнь Крона, но детальные механизмы и масштабные клинические исследования оставались ограниченными [13–15].

Дизайн и ход исследования

1. Набор пациентов:

• Было набрано 20 человек с болезнью Крона (10 — в группу HBOT и 10 — в контрольную без HBOT). Все пациенты должны были начинать терапию устекинумабом (биологический препарат).
• Критерии включения: возраст старше 18 лет, активная фаза болезни Крона (индекс CDAI 150–450) и решение врачебного консилиума о назначении устекинумаба.

2. Интервенция:

• Группа HBOT до начала введения устекинумаба прошла 10 сеансов барокамеры в течение 5 дней (по 2 сеанса в день).
• Контрольная группа получала стандартную терапию устекинумабом в стационаре (без барокамеры).

3. Оценка эффективности и безопасности:

• До и после сеансов оксигенации фиксировали уровень CRP, индекс CDAI, фекальный кальпротектин. Оценивали, насколько безопасно пациенты переносят процедуру
• Далее всех пациентов наблюдали 8 недель, чтобы оценить краткосрочное влияние HBOT на результаты терапии устекинумабом.

4. Анализ микробиоты:

• У 6 пациентов из группы HBOT взяли образцы кала до и после гипербарической оксигенации для 16S рРНК-секвенирования, чтобы оценить микробный состав.
• Выполнили также эксперименты на мышах: пересадку (FMT) микробиоты «до» и «после» HBOT, чтобы проследить связь между изменениями микробиоты и воспалительными реакциями.

Ключевые результаты курса оксигенации

1. Снижение уровня CRP и индекса CDAI

   • После 10 сеансов HBOT у пациентов в исследовании уровень CRP уменьшился в среднем с 80,79±42,05 до 33,32±18,31 мг/л (p=0,004). Индекс CDAI снизился с 274,87±65,54 до 221,54±41,89 (p=0,044).
   • Уровень фекального кальпротектина (FC) падал не у всех, но в некоторых случаях отмечалось возвращение показателя к норме.
   • Сами сеансы HBOT переносились хорошо: жалоб на типичные побочные эффекты (проблемы с уравниванием давления, усталость, изменение зрения) практически не было.

2. Увеличение разнообразия кишечной микробиоты

   • До лечения у многих пациентов преобладали бактерии рода Escherichia, в некоторых случаях более 50–70% всей микробиоты.
   • После курса барокамеры значительно возросло общее микробное разнообразие, увеличилась доля Bifidobacterium, некоторых кластридий (Clostridium XIVa) и других полезных бактерий. Одновременно сократилась доля рода Escherichia и ряда потенциально патогенных микроорганизмов (например, Fusobacterium, Streptococcus).

3. Опыт с пересадкой микробиоты (FMT) на мышиной модели

   • Мышей с моделью колита поделили на две группы: одни получали пересадку микробиоты «до-HBOT», другие — «после-HBOT».
   • У группы «после-HBOT» было меньше признаков воспаления: сниженная потеря массы тела, меньшая длина повреждённого кишечника, более низкий уровень CRP в сыворотке, лучший гистологический «профиль» толстой кишки.
   • Анализ показал, что микробиота «после-HBOT» снижает относительное количество Escherichia и повышает Bifidobacterium, что способствует целостности кишечного барьера и снижает выработку провоспалительных молекул (IL-6, TNFα и др.).

4. Краткосрочный положительный эффект при совмещении с устекинумабом

   • На 4-й неделе после начала лечения сочетанием (HBOT + устекинумаб) больше пациентов достигло клинического ответа по CDAI (70% против 30% в контрольной группе; p=0,089) и ремиссии (50% против 20%; p=0,160), хотя статистически значимых различий не всегда удавалось получить при небольшом числе пациентов.
   • К 8-й неделе различий между группами стало меньше, возможно, из-за постепенного эффекта устекинумаба на фоне снижения воспаления.
   • При этом не отмечено дополнительных побочных эффектов от применения барокамеры

5. Возможный молекулярный механизм

   • Предварительно выявлено, что HBOT может снижать уровни COX2 и PGE2, важных медиаторов воспаления [47–49]. Это может сокращать воспалительный «каскад», давая преимущество при раннем контроле заболевания.
6. 

Практические выводы результативности барокамеры

1. HBOT может смягчать воспаление при болезни Крона, быстро снижая уровень CRP и улучшая клиническое состояние (судя по CDAI).
2. Нормализация микробиоты выглядит одним из ключевых факторов: падает численность агрессивных штаммов Escherichia, растёт доля Bifidobacterium и других полезных бактерий.
3. Усиление эффекта биологических препаратов. Гипербарическая оксигенотерапия на старте может улучшить ответ на устекинумаб уже в первые недели лечения.
4. Безопасность. По данным авторов, оксигенация в данном протоколе хорошо переносилась. 

Это открытое, перспективное исследование говорит о том, что гипербарическая оксигенотерапия действительно способна оказывать положительное влияние на течение болезни Крона, снижать системное и кишечное воспаление и модулировать состав кишечной микрофлоры.

Добавление оксигенации в барокамере к стандартной терапии устекинумабом может способствовать более быстрому улучшению состояния пациентов. 

Список литературы (из оригинальной статьи)

1. Roda G, Chien Ng S, Kotze PG, Argollo M, Panaccione R, Spinelli A, et al. Crohn’s disease. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):22.
2. Frolkis AD, Dykeman J, Negron ME, Debruyn J, Jette N, Fiest KM, et al. Risk of surgery for inflammatory bowel diseases has decreased over time: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Gastroenterology. 2013;145(5):996–1006.
3. Lavelle A, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(4):223–37.
4. Lloyd-Price J, Arze C, Ananthakrishnan AN, Schirmer M, Avila-Pacheco J, Poon TW, et al. Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases. Nature. 2019;569(7758):655–62.
5. Gao S, Gao X, Zhu R, Wu D, Feng Z, Jiao N, et al. Microbial genes outperform species and SNVs as diagnostic markers for Crohn’s disease on multicohort fecal metagenomes empowered by artificial intelligence. Gut Microbes. 2023;15(1):2221428.
6. Gao J, Zhao X, Hu S, Huang Z, Hu M, Jin S, et al. Gut microbial DL-endopeptidase alleviates Crohn’s disease via the NOD2 pathway. Cell Host Microbe. 2022;30(10):1435–49.e9.
7. Ma H, Hu T, Tao W, Tong J, Han Z, Herndler-Brandstetter D, et al. A lncRNA from an inflammatory bowel disease risk locus maintains intestinal host-commensal homeostasis. Cell Res. 2023;33(5):372–88.
8. Albenberg L, Esipova TV, Judge CP, Bittinger K, Chen J, Laughlin A, et al. Correlation between intraluminal oxygen gradient and radial partitioning of intestinal microbiota. Gastroenterology. 2014;147(5):1055–63.
9. Camporesi EM, Bosco G. Mechanisms of action of hyperbaric oxygen therapy. Undersea Hyperb Med. 2014;41(3):247–52.
10. Dulai PS, Gleeson MW, Taylor D, Holubar SD, Buckey JC, Siegel CA. Systematic review: the safety and efficacy of hyperbaric oxygen therapy for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(11):1266–75.
11. Zhang B, Dong W, Ma Z, Duan S, Han R, Lv Z, et al. Hyperbaric oxygen improves depression-like behaviors in chronic stress model mice by remodeling gut microbiota and regulating host metabolism. CNS Neurosci Ther. 2023;29(1):239–55.
12. Memar MY, Yekani M, Alizadeh N, Baghi HB. Hyperbaric oxygen therapy: antimicrobial mechanisms and clinical application for infections. Biomed Pharmacother. 2019;109:440–7.
13. Luo L, Qing L, Yao C, Liu D, Li Y, Li T, et al. Efficacy and safety of hyperbaric oxygen therapy for moderate-to-severe ulcerative colitis: a protocol for a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2021;11(6):e047543.
14. Lansdorp CA, Buskens CJ, Gecse KB, Lowenberg M, Stoker J, Bemelman WA, et al. Hyperbaric oxygen therapy for the treatment of perianal fistulas in 20 patients with Crohn’s disease: results of the HOT-TOPIC trial after 1-year follow-up. United Eur Gastroenterol J. 2022;10(2):160–8.
15. Inflammatory Bowel Disease Group CSoGCMA. Chinese consensus on diagnosis and treatment in inflammatory bowel disease. (2018, Beijing). J Dig Dis. 2021;22(6):298–317.
16. Sandborn WJ, Rebuck R, Wang Y, Zou B, Adedokun OJ, Gasink C, et al. Five-year efficacy and Safety of Ustekinumab Treatment in Crohn’s Disease: the IM-UNITI Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(3):578–90.e4.
17. Dulai PS, Buckey JC Jr., Raffals LE, Swoger JM, Claus PL, O’Toole K, et al. Hyperbaric oxygen therapy is well tolerated and effective for ulcerative colitis patients hospitalized for moderate-severe flares: a phase 2A pilot multi-center, randomized, double-blind, sham-controlled trial. Am J Gastroenterol. 2018;113(10):1516–23.
18. Heyboer M 3rd, Sharma D, Santiago W, McCulloch N. Hyperbaric oxygen therapy: side effects defined and quantified. Adv Wound Care (New Rochelle). 2017;6(6):210–24.
19. Ni Y, Qian L, Siliceo SL, Long X, Nychas E, Liu Y, et al. Resistant starch decreases intrahepatic triglycerides in patients with NAFLD via gut microbiome alterations. Cell Metab. 2023;35(9):1530–47.e8.
20. Wu J, Wei Z, Cheng P, Qian C, Xu F, Yang Y, et al. Rhein modulates host purine metabolism in intestine through gut microbiota and ameliorates experimental colitis. Theranostics. 2020;10(23):10665–79.
21. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease. Crohn’s Disease cA2 Study Group. N Engl J Med. 1997;337(15):1029–35.
22. Danese S, Vermeire S, D’Haens G, Panes J, Dignass A, Magro F, et al. Treat to target versus standard of care for patients with Crohn’s disease treated with ustekinumab (STARDUST): an open-label, multicentre, randomised phase 3b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(4):294–306.
23. Caparros E, Wiest R, Scharl M, Rogler G, Gutierrez Casbas A, Yilmaz B, et al. Dysbiotic microbiota interactions in Crohn’s disease. Gut Microbes. 2021;13(1):1949096.
24. Nunez-Sanchez MA, Melgar S, O’Donoghue K, Martinez-Sanchez MA, Fernandez-Ruiz VE, Ferrer-Gomez M, et al. Crohn’s Disease, Host-Microbiota Interactions, and Immunonutrition: Dietary Strategies Targeting Gut Microbiome as Novel Therapeutic Approaches. Int J Mol Sci. 2022;23(15).
25. Adedokun OJ, Xu Z, Gasink C, Jacobstein D, Szapary P, Johanns J, et al. Pharmacokinetics and exposure Response relationships of Ustekinumab in patients with Crohn’s Disease. Gastroenterology. 2018;154(6):1660–71.e10.
26. Danese S, Fiorino G, Peyrin-Biroulet L. Early intervention in Crohn’s disease: towards disease modification trials. Gut. 2017;66(12):2179–87.
27. Lapic I, Padoan A, Bozzato D, Plebani M. Erythrocyte sedimentation rate and C-Reactive protein in Acute inflammation. Am J Clin Pathol. 2020;153(1):14–29.
28. Bray C, Bell LN, Liang H, Haykal R, Kaiksow F, Mazza JJ, et al. Erythrocyte Sedimentation Rate and C-reactive protein measurements and their relevance in Clinical Medicine. WMJ. 2016;115(6):317–21.
29. Sands BE, Chen J, Feagan BG, Penney M, Rees WA, Danese S, et al. Efficacy and safety of MEDI2070, an antibody against Interleukin 23, in patients with moderate to severe Crohn’s Disease: a phase 2a study. Gastroenterology. 2017;153(1):77–86.e6.
30. Porter AC, Aubrecht J, Birch C, Braun J, Cuff C, Dasgupta S, et al. Biomarkers of Crohn’s Disease to support the development of New Therapeutic interventions. Inflamm Bowel Dis. 2020;26(10):1498–508.
31. Thom SR. Hyperbaric oxygen: its mechanisms and efficacy. Plast Reconstr Surg. 2011;127(1 Suppl):131–41.
32. Gonzalez CG, Mills RH, Kordahi MC, Carrillo-Terrazas M, Secaira-Morocho H, Widjaja CE, et al. The host-microbiome response to hyperbaric oxygen therapy in Ulcerative Colitis patients. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022;14(1):35–53.
33. Zanon V, Rossi L, Castellani E, Camporesi EM, Palu G, Bosco G. Oxybiotest project: microorganisms under pressure. Hyperbaric oxygen (HBO) and simple pressure interaction on selected bacteria. Med Gas Res. 2012;2(1):24.
34. Joossens M, Huys G, Cnockaert M, De Preter V, Verbeke K, Rutgeerts P, et al. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives. Gut. 2011;60(5):631–7.
35. Lewis JD, Chen EZ, Baldassano RN, Otley AR, Griffiths AM, Lee D, et al. Inflammation, antibiotics, and Diet as Environmental stressors of the gut Microbiome in Pediatric Crohn’s Disease. Cell Host Microbe. 2015;18(4):489–500.
36. Nielsen HB, Almeida M, Juncker AS, Rasmussen S, Li J, Sunagawa S, et al. Identification and assembly of genomes and genetic elements in complex metagenomic samples without using reference genomes. Nat Biotechnol. 2014;32(8):822–8.
37. Franzosa EA, Sirota-Madi A, Avila-Pacheco J, Fornelos N, Haiser HJ, Reinker S, et al. Gut microbiome structure and metabolic activity in inflammatory bowel disease. Nat Microbiol. 2019;4(2):293–305.
38. Canto E, Zamora C, Garcia-Planella E, Gordillo J, Ortiz MA, Perea L, et al. Bacteria-related events and the immunological response of Onset and Relapse Adult Crohn’s Disease patients. J Crohns Colitis. 2019;13(1):92–9.
39. Peyrin-Biroulet L, Gonzalez F, Dubuquoy L, Rousseaux C, Dubuquoy C, Decourcelle C, et al. Mesenteric fat as a source of C reactive protein and as a target for bacterial translocation in Crohn’s disease. Gut. 2012;61(1):78–85.
40. Yao S, Zhao Z, Wang W, Liu X. Bifidobacterium Longum: Protection against Inflammatory Bowel Disease. J Immunol Res. 2021;2021:8030297.
41. Murakami M, Iwamoto J, Honda A, Tsuji T, Tamamushi M, Ueda H, et al. Detection of gut dysbiosis due to reduced Clostridium Subcluster XIVa using the fecal or serum bile Acid Profile. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(5):1035–44.
42. Federici S, Kredo-Russo S, Valdes-Mas R, Kviatcovsky D, Weinstock E, Matiuhin Y, et al. Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation. Cell. 2022;185(16):2879–98.e24.
43. Kim N, Gu MJ, Kye YC, Ju YJ, Hong R, Ju DB, et al. Bacteriophage EK99P-1 alleviates enterotoxigenic Escherichia coli K99-induced barrier dysfunction and inflammation. Sci Rep. 2022;12(1):941.
44. Krumbeck JA, Rasmussen HE, Hutkins RW, Clarke J, Shawron K, Keshavarzian A, et al. Probiotic Bifidobacterium strains and galactooligosaccharides improve intestinal barrier function in obese adults but show no synergism when used together as synbiotics. Microbiome. 2018;6(1):121.
45. Amabebe E, Robert FO, Agbalalah T, Orubu ESF. Microbial dysbiosis-induced obesity: role of gut microbiota in homoeostasis of energy metabolism. Br J Nutr. 2020;123(10):1127–37.
46. Schottlender N, Gottfried I, Ashery U. Hyperbaric oxygen treatment: effects on mitochondrial function and oxidative stress. Biomolecules. 2021;11(12).
47. Goncalves S, Yin K, Ito Y, Chan A, Olan I, Gough S, et al. COX2 regulates senescence secretome composition and senescence surveillance through PGE(2). Cell Rep. 2021;34(11):108860.
48. Tsuge K, Inazumi T, Shimamoto A, Sugimoto Y. Molecular mechanisms underlying prostaglandin E2-exacerbated inflammation and immune diseases. Int Immunol. 2019;31(9):597–606.
49. Fuccelli R, Fabiani R, Sepporta MV, Rosignoli P. The hydroxytyrosol-dependent increase of TNF-alpha in LPS-activated human monocytes is mediated by PGE2 and adenylate cyclase activation. Toxicol Vitro. 2015;29(5):933–7.
50. Sands BE, Irving PM, Hoops T, Izanec JL, Gao LL, Gasink C, et al. Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn’s disease: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, phase 3b trial. Lancet. 2022;399(10342):2200–11.
51. Wang R, Yao Q, Chen W, Gao F, Li P, Wu J, et al. Stem cell therapy for Crohn’s disease: systematic review and meta-analysis of preclinical and clinical studies. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):463.
52. El-Nakeep S, Shawky A, Abbas SF, Abdel Latif O. Stem cell transplantation for induction of remission in medically refractory Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2022;5(5):CD013070.
53. Cheng F, Huang Z, Wei W, Li Z. Fecal microbiota transplantation for Crohn’s disease: a systematic review and meta-analysis. Tech Coloproctol. 2021;25(5):495–504.
54. Imdad A, Nicholson MR, Tanner-Smith EE, Zackular JP, Gomez-Duarte OG, Beaulieu DB, et al. Fecal transplantation for treatment of inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;11(11):CD012774.
55. Cammarota G, Ianiro G, Kelly CR, Mullish BH, Allegretti JR, Kassam Z, et al. International consensus conference on stool banking for faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2019;68(12):2111–21.

Гипербарическая оксигенотерапия может рассматриваться как дополнительная и безопасная опция при лечении болезни Крона.

Исследование демонстрирует положительное влияние HBOT на уровень воспаления и состав микробиоты, а также возможное усиление эффективности биологического препарата устекинумаба на ранних этапах терапии.

<pАвтор: Щербакова Светлана

под ред. Руководитель центра, доктор медицинских наук,

профессор Матвеев Дмитрий Валентинович

Узнать все полезные подробности по показаниям, противопоказаниям к оксигенации, адрес, где можно пройти процедуру в барокамере вы можете, позвонив 📞+7 (495) 236-74-76

Рекомендуем: 

Барокамера при похмелье, отравлениях, интоксикациях

Подробнее о клинике Оксивита

Показания к лечению в кислородной барокамере